Stárnutí placenty

Panuje široké přesvědčení, že placenta v průběhu relativně krátké doby těhotenství postupně stárne a v době termínu porodu je již na pokraji morfologického a fyziologického stáří. Tento názor se opírá o klinické, strukturální a funkční údaje, jež se zjevně shodují a které byly získány spíše nekriticky s cílem podpořit koncept placeny jako stárnoucího orgánu. Většinou však ve výzkumech nebylo rozlišováno mezi změnami souvisejícími s vývojem času a skutečnými změnami vážícími se ke stárnutí. V této studii budu podrobněji zkoumat tyto koncepty a zabývat se otázkou, zda placenta skutečně prochází procesem stárnutí. Pro účely této kritické studie jsou změny související se stárnutím chápány jako vnitřní, škodlivé a progresivní změny, které mají za následek nezvratnou ztrátu funkční schopnosti, narušenou schopnost udržovat homeostázu a sníženou schopnost regenerace poškození.

Morfologické změny

Placenta je neobvyklá tím, že její základní histologická struktura prochází výraznou změnou po celou dobu její životnosti. Již delší dobu je běžné popisovat měnící se vzhled placentárních klků v průběhu těhotenství, přičemž bývají například porovnávány klky prvního trimestru s klky třetího trimestru. Často pak bývá naznačováno, že za tento měnící se vzhled může proces stárnutí. Nyní je však známo, že časová proměnlivost vzhledu klků odráží neustálý vývoj a větvení klkového stromu (obr. 1). V posledních letech byl vztah mezi růstem klkového stromu a histologickým vzhledem klků oficiálně ustanoven jako pět druhů klků (obr. 2).

Obrázek 1

Schématické znázornění periferního klkového stromu, které zobrazuje mohutný středový kmenový klk: postranní větve jsou zralé intermediální klky, které jsou zakončeny terminálními klky.

Obrázek 2

Znázornění periferních větví zralého klkového stromu spolu s pěti druhy klků, které jsou zobrazeny v průřezu. Obrázky jsou převzaty z knihy: Haines & Taylor. Textbook of Obstetrical and Gynaecological Pathology. 4th Edn. 1995, s laskavým svolením Churchilla Livingstona a Profesora P. Kaufmanna.

 1 Mezenchymální klky

Mezenchymální klky představují přechodnou fázi ve vývoji placenty a mohou se dále dělit na zralé či nezralé intermediální klky. Mezenchymální klky tvoří první generaci nově vytvořených klků a vznikají z buněk trofoblastu na základě mezenchymální invazivity a vaskularizace. Jsou přítomné především v raných fázích těhotenství, ale menší množství kmenových buněk lze najít i v době termínu porodu. Mezenchymální klky mají kompletní trofoblastické pláště s mnoha cytotrofoblastickými buňkami a pravidelně rozptýlenými jádry v syncytiotrofoblastu: jejich řídké stroma nezralého typu je hojné a obsahuje několik Hofbauerových buněk spolu s málo vyvinutými fetálními vlásečnicemi.

2 Nezralé intermediální klky

Jedná se o periferní prodloužené části kmenových klků; tento typ klků převažuje u nezralé placenty. Nezralé intermediální klky mají dobře zachovalý trofoblastický plášť, v němž se nachází velké množství cytotrofoblastických buněk; syncytiální jádra jsou rovnoměrně rozptýlena a nejsou zde žádné syncytiální uzly ani cévně-syncytiální membrány. Tento typ klků má hojné řídké stroma, které obsahuje mnoho Hofbauerových buněk – jsou zde přítomny vlásečnice, tepénky a žilky.

3 Kmenové klky

Kmenové klky jsou tvořeny z primárních kmenů, které spojují klkový strom s choriovou plotnou; jedná se až o čtyři generace krátkých silných větví a dalších generace dichotomických větví. Jejich hlavním úkolem je sloužit jako “lešení” pro periferní klkový strom a až jedna třetina z celkového množství klkovité tkáně zralé placenty je tvořena právě tímto typem klků, přičemž nejvíce kmenových klků se nachází v centrální subchoriální části klkového stromu. Z histologického hlediska mají kmenové klky kompaktní stroma a obsahují jak tepny a žíly, tak tepénky a žilky; na povrchu lze najít i vlásečnice.

4  Zralé intermediální klky

Jedná se o periferní rozvětvení kmenových klků, z nichž přímo vzniká většina terminálních klků. Zralé intermediální klky jsou velké (150 μm v průměru) a obsahují vlásečnice promíchané s malými tepénkami a žilkami, přičemž tyto cévy jsou umístěné ve velmi řídkém stromatu, které zabírá více než polovinu objemu klků. Syncytiotrofoblast má jednotnou strukturu bez uzlů či cévně-syncytiálních membrán. Až jedna čtvrtina klků zralé placenty je tvořena tímto typem klků.

5 Terminální klky

Terminální klky představují poslední rozvětvení klkového stromu; vyrůstají ze zralých intermediálních klků a připomínají svým vzhledem hrozny vína. Obsahují vlásečnice, z nichž je mnoho sinusoidálně rozšířených tak, aby zabíraly co největší plochu příčeného průměru těchto klků. Syncytiotrofoblast je tenký a syncytiální jádra jsou nepravidelně rozptýlena. Syncytiální uzly mohou být přítomny a cévně-syncytiální membrány jsou běžně k nalezení. Terminální klky se začínají objevovat okolo 27. týdne těhotenství a tvoří 30-40% celkového objemu klků, 50% povrchové plochy klků a 60% klků, které jsou k vidění při příčném průřezu v době termínu porodu.

Vývoj klkového stromu tedy probíhá následujícím způsobem: V průběhu prvních týdnů těhotenství jsou všechny klky mezenchymálního typu. Mezi 7. a 8. týdnem dochází k proměně mezenchymálních klků na nezralé intermediální klky, které se následně přemění na klky kmenové. Na konci druhého trimestru se zastaví vývoj nových nezralých intermediálních klků z mezenchymálních klků, avšak nezralé intermediální klky dozrají do kmenových klků a jen malé množství jich zůstane do doby porodu jako růstové zóny v centrech ostrůvků (pozn. placenta je složená z ostrůvku – tzv. lobes). Na začátku třetího trimestru se mezenchymální klky přestávají transformovat na nezralé intermediální klky a začnou se přeměňovat na zralé intermediální klky. Ty posléze slouží pro vznik terminálních klků, jež se začnou objevovat krátce poté a převažují v době termínu porodu.

Postupný vývoj klkové stromu spěje k tomu, že ve zralé placentě převažují terminální klky. Tento typ klků bývá tradičně klasifikován jako “klky třetího trimestru”. Na základě porovnání struktury těchto klků s klky, které převažují v prvním trimestru – nezralé intermediální klky – mnozí dospěli k názoru, že v průběhu těhotenství se trofoblast stává nepravidelně řídký a cytotrofoblast ustupuje. Tyto změny pak bývají vykládány jako stárnutí. Cytotrofoblast, který slouží jako kmenová buňka pro trofoblast, ve skutečnosti neustupuje, protože v době porodu není celkový počet těchto buněk v placentě nižší a navíc i neustále narůstá v průběhu těhotenství. Zdánlivá řídkost těchto buněk je dána tím, že jsou více rozptýlené ve značně zvětšeném objemu placenty. Ústřední ztenčování syncytiotrofoblastu, které je patrné u mnoha terminálních klků, je často označováno jako doklad syncytiálního stárnutí. Tyto ztenčené plochy jsou ve skutečnosti “cévně-syncytiální membrány” a ačkoliv částečně vznikají mechanickým natahováním trofoblastu díky nárůstu kapilárních smyček, liší se enzymaticky a ultrastrukturálně od nemembránových ploch syncytia a jsou to plochy syncytiotrofoblastu, jež jsou specificky diferenciované, aby zjednodušovaly přenos plynů. Tyto membrány jsou tedy projevem topografické funkční diferenciace v trofoblastu.

Vzájemně propojené a přesto oddělené procesy zrání klkového stromu a funkční diferenciace trofoblastu vedou ke vzniku převažující formy klků, které jsou optimálně uzpůsobené pro maternálně-fetální přenosové difuzní mechanismy: morfologické změny výrazně zvětšují povrchovou plochu trofoblastu a podstatně snižují harmonický průměr difuzní vzdálenosti mezi mateřskou a plodovou krví, cože vede ke zvýšené vodivosti kyslíkové difuze. [U2]

Rozlišovat mezi vyzráváním, které vede ke zvýšené funkční účinnosti, a stárnutím, které naopak způsobuje sníženou funkční účinnost, není pouhým pedanstvím. V tomto ohledu také stojí za zmínku, že u určitého procenta žen, které trpí vážnou preeklampsií, vypadá placenta neobvykle vyzrále vzhledem k délce jejich těhotenství. Tento jev se obvykle klasifikuje jako “předčasné stárnutí”, ale přesnější by bylo považovat tyto změny za důsledek urychleného vývoje, který nastupuje jako kompenzační mechanismus, aby zvýšil přenosovou schopnost placenty tváří v tvář nepříznivému mateřskému prostředí.

Je potřeba připustit, že kontrolní mechanismy placentárního zrání nejsou známy. Existuje mnoho činitelů, jež jsou chápány jako významné v procesu růstu placenty. Jedná se především o cytosiny, růstové faktory, onkogeny, prostaglandiny a leukotrieny.  Není však zdaleka jasné, zda kontrola růstu placenty může být ztotožňována s kontrolou zrání. Pokud však jde o vývoj klků, zdá se, že ten je řízen především proliferací endoteliálních buněk a růstem vlásečnic, minimálně v pozdějších stádiích těhotenství. Cévní endoteliální růstové faktory jsou přítomné ve tkáni plodu a domněnka, že hypoxie může stimulovat angiogenezi, čímž by měla významnou roli ve vývoji placenty, by potvrzovala a vysvětlovala urychlené zrání placenty, které je možné vidět u některých případů těhotenské preeklampsie.

Růst placenty

Již dlouho panuje přesvědčení, že růst placenty a syntéza DNA ustávají kolem 36. týdne těhotenství, a jakýkoli následný nárůst placenty co do velikosti je způsoben zvětšováním velikosti buněk, nikoliv zvyšováním jejich počtu.  Jednoduché histologické vyšetření porodní placenty však poslouží k vyvrácení tohoto tvrzení, jelikož nezralé intermediální klky jsou u této placenty často přítomny v centrech ostrůvků (pozn. placentových ostrůvcích – tvz. lobes) a ty jasně reprezentují přetrvávající růstovou zónu.  Kromě toho, celkové množství DNA placenty neustále roste téměř lineárním způsobem až do 42. týdne těhotenství a i poté. Toto zjištění se shoduje se studiemi provedenými metodou autoradiografie a průtokové cytometrie, které ukázaly, že v porodní placentě neustále probíhá syntéza DNA a dále i s morfometrickými šetřeními, které zjistily neustálý růst klků, pokračují expanzi povrchové plochy klků a progresivní větvení klkového stromu až do doby porodu i poté.

Růst placenty se v průběhu posledních týdnů těhotenství zpomaluje, ale očividně nedochází k jeho úplnému zastavení. Pokles růstového tempa však není neměnný ani nezvratný, jelikož placenta může pokračovat v růstu, pokud je vystavena nepříznivému mateřskému prostředí jako např. při těhotenství ve vysoké nadmořské výšce nebo při vážné těhotenské chudokrevnosti. Potenciál k opětovnému nastartování růstu je možné vidět v proliferační reakci na ischemická syncytiální poškození. Ti, kteří tvrdí, že pokles růstového tempa u placenty v pozdním stádiu těhotenství svědčí o jejím stárnutí, často porovnávají placentu s orgánem jako je např. střevo, u něhož je k udržení životaschopnosti nutné, aby neustále docházelo k replikaci vrstvy kmenových buněk produkující postmitotické buňky s krátkou životností. Vhodnější by bylo porovnávat placentu např. s játry, které jsou tvořeny především z dlouho žijících postmitotických buněk a jakmile dosáhnou optimální velikosti z hlediska metabolických nároků na ně kladených, nevykazují již téměř žádné známky proliferace buněk, ale přesto si udržují skrytou schopnost růstu. Zdá se, že neexistuje žádný důvod, proč by placenta, která již dosáhla optimální velikosti, aby adekvátně plnila svou funkci přenosu živin, měla dále pokračovat ve svém růstu. Placenta v předporodní době, která má značnou schopnost rezervní kapacity, tohoto stavu bezpečně dosáhla.

Funkční aktivita

Bylo provedeno jen málo vertikálních studií ohledně funkčnosti placenty v průběhu celého těhotenství, neexistuje však žádný důkaz že by některý z hlavních hodnotových ukazatelů funkčnosti placenty klesal – konkrétně jde o schopnosti proliferační, sekreční a přenosové. Jak již bylo poznamenáno, difuzní vodivost placenty se zvyšuje, což je z velké části dáno morfologickými změnami, existuje ale mnoho důkazů, že určité transportní systémy placenty, které fungují prostřednictvím přenašečů, jsou rovněž rozšířeny. Placentární produkce hormonů stále pokračuje až do doby porodu: syntéza choriového gonadotropinu klesá ke konci prvního trimestru, to je ale zjevně dáno přepínáním genů, následkem čehož dochází k výraznému zvýšení vylučování placentárního laktogenu.

Placenta si rovněž zachovává plnou proliferační schopnost až do termínu porodu, což je patrné na její schopnosti opravit a nahradit syncytiotrofoblast klků (následkem proliferace v klkovitých cytotrofoblastikých buňkách), který byl ischemicky poškozen u žen trpících vážnou preeklampsií.

Klinické faktory

Nejdůležitějším faktorem, který vedl k přesvědčení o stárnutí placenty, je zdánlivě zvýšený výskyt nemocí a úmrtnosti plodu v souvislosti s prodlouženým těhotenstvím, což je tradičně přičítáno “placentární nedostatečnosti” v důsledku jejího stárnutí. Dříve se předpokládalo, že kolem 11% těhotenství přesahovalo až do 42. týdne (nebo i dále): díky zavedení pravidelných ultrazvukových vyšetření v raných fázích těhotenství se četnost prodloužených těhotenství snížila na přibližně 6%, a dokonce se uvádí, že pomocí velmi přesných studií pro určování stáří četnost skutečně prodloužených těhotenství nepřesahuje 1%. To vyvolává určité pochybnosti o platnosti velkého množství historických informací ohledně rizik a negativních dopadů prodlouženého těhotenství, přesto je však všeobecně přijímáno, že perinatální úmrtnost stoupá po 42. týdnu těhotenství.

Zvýšená perinatální úmrtnost po 42. týdnu těhotenství je z části dána vysokou četností makrosomie plodu: 10% kojenců pocházejících z prodlouženého těhotenství váží přes 4000 g a 1% kojenců váží přes 4500 g. Tyto plody jsou obzvláště ohroženy komplikacemi jako je např. dystokie ramínek. Výskyt takto vysokého počtu makrosomických plodů je jasným důkazem toho, že minimálně u této podskupiny placenta funguje i po 40. týdnu těhotenství a udržuje si schopnost podporovat neomezený růst plodu.

Klasický klinický syndrom přenošeného novorozence už se dnes běžně nevyskytuje, ale očividně souvisí se vznikem oligohydramnionu. Není pochyb o tom, že objem plodové vody má u určitého procenta prodloužených těhotenství tendenci klesat a že oligohydramnion souvisí s vysokým výskytem zpomaleného srdečního rytmu plodů. Někteří výzkumníci toto přičítají kompresi míchy, ale jedna studie, která sice potvrdila, že komprese míchy je u prodloužených těhotenství běžná, nebyla schopná najít souvislost mezi kompresí míchy a fetální acidózou. Často je potom předpokládáno a také se běžně uvádí, že snížení objemu plodové vody je v těchto případech důkazem “placentární nedostatečnosti”. Ve skutečnosti však neexistuje žádný důkaz, že v pozdním stádiu těhotenství hraje placenta jakoukoliv roli v produkci plodové vody nebo že jakkoli řídí její objem.

Z výše uvedeného vyplývá, že dvě nejzávažnější příčiny zvýšené úmrtnosti plodů v potermínovém těhotenství nesouvisejí s žádnou změnou týkající se funkční schopnosti placenty. Vyšetření placent pocházejících z prodloužených těhotenství ukazují, že neexistuje žádný důkaz o zvýšeném výskytu závažných placentárních abnormalit jako jsou např. infarkty, kalcifikace nebo masivní perivilostní depozita fibrinu. Nejtypičtější histologickou abnormalitou, jež byla nalezena u určitého procenta případů (rozhodně ale ne u všech), je snížená fetální perfuze placentárních klků. Cévy klků se běžně vyskytují u placent z prodloužených těhotenství a studie získané technikou Dopplerovy velocimetrie obecně (ačkoli ne zcela jednomyslně) ukázaly, že u těchto placent se nevyskytuje žádná cévní rezistence. Snížená fetální perfuze je tedy pravděpodobně důsledkem oligohydramnionu, protože studie zabývající se průtokem pupečníkovou žílou ukázaly, že průtok krve do placenty je často snížený v případech oligohydramnionu.

Je potřeba přiznat, že patofyziologie prodlouženého těhotenství ještě nebyla zcela objasněna. Přesto se však zdá být zcela zřejmé, že žádné nežádoucí vlivy, které mohou postihnout plod během prodlouženého těhotenství, nemohou být přičítány nedostatečnosti placenty či jejímu stárnutí.ZávěrPřezkoumání dostupných důkazů naznačuje, že placenta v průběhu těhotenství neprochází žádnou změnou související se stárnutím. Ve skutečnosti zde není žádný důvod si myslet, že placenta, která je fetálním orgánem, by měla stárnout, zatímco ostatní fetální orgány nestárnou. V žádném biologickém systému nenajdeme situaci, kdy by jednotlivý orgán stárnul uvnitř organismu, který sám není starý. Přetrvávající přesvědčení o stárnutí placenty pochází ze zmatečného chápání morfologického zrání a diferenciace a stárnutí. Jedná se o nedocenění funkčních zdrojů placenty a nekritické přijmutí přespříliš zjednodušeného konceptu placenty jako “nedostačujícího orgánu”, která je příčinou zvýšené perinatální úmrtnosti.

Zdroj překladu: http://fn.bmj.com/content/77/3/F171.full

Přeloženo: Jemné Zrození s.r.o.